Историческият музей в гр. Харманли е създаден през 2000 г., с решение на Общински съвет – Харманли, № 327, Протокол № 15/27. 10. 2000 г. и с подписа на тогавашния министър на културата Емма Москова. До този момент той съществува като музейна сбирка. Първата крачка за преобразуването на сбирката в музей е докладна записка от 1995 г., изпратена от тогавашния кмет на Община Харманли, инж. Гено Генев до Министерство на Културата, в която са изложени мотивите за исканото ѝ преобразуване в Градски музей.

Идеята за създаване на музейна сбирка се появява сред читалищните дейци в Харманли през 40-те г. на ХХ в. Още тогава започва инициативата по проучване и издирване на артефакти, свързани с миналото на града и неговата прилежаща общинска територия. Читалищните дейци се обръщат с апел към съгражданите си да съдействат в събирането на документални и материални свидетелства, които да предават в читалището; също така във връзка с построяването на новата читалищна сграда е предвидено и помещение в нея за подреждането на музейна сбирка.

През 1958 г. Управителният съвет на читалище „Дружба“ избира Музеен съвет, който да се заеме със създаването на музейна сбирка към читалището. Съветът организира издирване на етнографски, археологически, всякакви исторически артефакти и писмени свидетелства, свързани с развитието на града от древността до наши дни. Закупуват се витрини и шкафове, в които да бъдат подредени всички събрани материали. Търси се съдействието и помощта на музейни работници от областта и страната. Още в края на 50-те и началото на 60-те г. е подредена витрина с книжнина на стари и съвременни автори, гостували в града по повод отбелязването на празника на славянската писменост. Интересът към нея е голям, местната общественост проявява живо любопитство към писаното слово.

За отговорник и организатор на музейната сбирка Управителният съвет на читалище „Дружба“ определя Златан Петров. Идеята за създаването на сбирка, която да разказва за миналото на родния край е негова. Дълги години дейността му е свързана с подреждане на сбирката, с проучване на материалните свидетелства, дори и с реставрирането на някои от тях. Той е инициатор на много начинания в областта на музейното дело в Харманли – събирателска дейност, теренни обхождания на археологически обекти и пр.

През 1964 г., на базата на събраните експонати читалищните дейци се обръщат към Министерството на културата за регистриране на музейната сбирка към Народно читалище „Дружба“. За подреждането ѝ първоначално са предоставени две помещения в двора на църквата „Св. Атанасий“ (1835). Самата музейна сбирка отваря врати за посетители на 18 януари 1968 г. Датата е избрана съвсем целенасочено – по случай 90-годишнината от освобождението на града от османска власт. През 1993 г. тя е преместена в сградата на Старата поща, тогава необитаема. След дългогодишен мащабен ремонт, тя е пригодена за нуждите на музейната сбирка. Самата сграда има висока архитектурна стойност - построена е по проект на италианеца Пиетро Монтани, главен архитект на Източна Румелия, около 1884 г. Използвана дълги години като пощенска станция, след 9 септември 1944 г. е седалище на околийския началник и служи като управление на Народната милиция. След  построяване на новата пощенска сграда, старата поща се използва и за управление на АПК – гр. Харманли. От 90-те г. на ХХ в. тя е музейна сграда.

Сбирката е организирана в три отдела – Археология, Етнография и Национално-освободително движение и революционни борби. По-късно е обособен и четвърти отдел – Социалистическо строителство (просъществувал за кратко като отделен). През 1968 г., когато музейната сбирка отваря вратите си за посетители, има разработени 10 теми, представени в над 1600 експоната във фонда си, които обхващат периода от праисторията до 9 септември 1944 г.  Само за първата година от съществуването си тя е посетена от повече от 2000 души, както от града, така и от гости. Изнесени са множество беседи от първия ѝ уредник - Златан Петров.

Дълги години в сбирката работят по двама души, щатни уредници и нещатен сътрудник, на които е заплащано символично възнаграждение от бюджета на читалището.

До 1993 г. директор на музейната сбирка е Златан Петров, заместен на поста след пенсионирането му от Росен Стефанов, до смъртта му през 1999 г. През 2000 г. за уредник е назначена Татяна Димитрова. През април 2001 г. музеят отново отваря врати с уредник Мирослав Райдовски, изпълнявал и длъжността директор. От 2002 г. до януари 2009 г. директор вече на Общински Исторически музей – Харманли е Николай Колев, а от септември 2009 г. до декември 2016 г. - доц. д-р Тошо Спиридонов. Настоящ директор на Историческия музей в гр. Харманли е проф. д-р Цонка Каснакова - Иванова.

Настоящата сграда на Исторически музей - Харманли предоставя около 900 кв. м. експозиционна площ, разпределена на два етажа, с обособени фондохранилища, административна част и библиотека, разполагаща с близо 1500 тома литература. Музеят има три отдела – „Археология“, „Етнография“ и „Нова и най-нова история“, с почти изцяло дигитализирани фондове. В тях се съхраняват близо 20 хил. музейни единици. Пространството пред музея е оформено като открита сцена (ротонда) с места за сядане, използвана за прояви на открито, а в двора зад музея предстои оформянето на лапидариум.

Построена след 1884г по проект на италианския архитект Пиетро Монтани, сградата е използвана дълги години като пощенска станция, след 9 септември, 1944г се използва като седалище на околийския началник и като управление на Народната милиция, а след построяване на новата пощенска сграда – като управление на АПК – гр. Харманли. След известен период, в който тя е необитаема и след предприет мащабен ремонт, след 1993г тя е предоставена за нуждите на музейното дело, а решението на общинския съвет за създаването на Историческия музей потвърждава този факт. Сградата е предложена за обявяване за архитектурен паметник на културата. Тя е масивна, двуетажна, разполага с голяма експозиционна площ. Обособени са фондохранилища, административна част и помещение, пригодено за библиотека, разполагаща с над 1000 тома литература.Разполага също със зала за временни гостуващи изложби. По проект на община Харманли - "Основен ремонт, реконструкция, консервация и реставрация на Исторически музей, гр. Харманли", договор, 26/07/2/0/00722 от 01.12.2017 г., сградата е обновена.  Създадени са две нови атрактивни експозиционни зали на първия етаж.

Със собствени средства са закупени част от необходимите витрини и вътрешни щори на експозиционните зали.

След ремонта и реконструкцията и на Сводестия мост /от 1585 г./ през 2021 г., разположен в близост до Музея, се оформя интересен туристически ансамбъл.